In Nederland heeft ruim een op de tien mensen een vorm van chronische nierschade dankzij verschillende nieraandoeningen. Dat maakt het vinden van goede behandelingen belangrijk, toch mislukken bijna alle medicijnen tijdens het testen in mensen. Daarom werken onderzoekers aan een mogelijke oplossing: mini-nieren.
Door Sam ten Westenend
Chronische nierschade ontwikkelt zich vaak langzaam, maar de gevolgen kunnen groot zijn: van verminderde nierfunctie tot dialyse of zelfs een niertransplantatie. Voor onderzoekers is het ook een lastige opgave om medicijnen te ontwikkelen voor verschillende nierziektes. Dit komt omdat medicijnen vaak veelbelovend lijken in het lab, maar in de praktijk gebeurt het vaak dat ze toch niet blijken te werken. Dat probleem dwingt onderzoekers om te zoeken naar modellen die meer lijken op het menselijk lichaam. Een van deze modellen zijn nierorganoïden: mini-nieren die menselijke nieren beter kunnen nabootsen.
Nadat een medicijn uit het lab komt, moet het eerst nog door klinische testen voordat het voorgeschreven kan worden bij mensen. Echter volgens de cijfers van Patient Daily mislukt ongeveer negentig procent van de medicijnen tijdens medicijnonderzoek bij mensen. Nynke Veenma, voert klinisch onderzoek uit op deelnemers die meedoen aan studies bij het CHDR, ziet dat ook. “Tijdens klinische studies krijgen mensen vaak last van onverwachte bijwerkingen, omdat het middel in het menselijk lichaam anders werkt dan gedacht.”
Dat komt doordat onderzoekers de medicijnen vooraf testen op losse cellen of proefdieren. Suzanne de Vette, onderzoekster aan het Erasmus MC, legt uit: “Proefdieren werken anders dan mensen, ze hebben bijvoorbeeld een heel ander bloedgroepsysteem en produceren andere eiwitten.” Daarom zoeken onderzoekers naar modellen die dichter bij de mens staan.
Nier-organoïden zijn driedimensionale mini-nieren, “Je begint met stamcellen en door groeifactoren toe te voegen ontstaat er een functionerende organoïde. Je begint met iets heel kleins en maakt daarmee iets wat op een echt orgaan begint te lijken”, legt De Vette uit.
Deze nier-organoïden zijn maar enkele millimeters groot, maar bevatten veel verschillende soorten cellen van de nier. Sommige cellen kunnen afvalstoffen filteren, terwijl andere hormonen produceren of zouten verwerken, net zoals een echte nier. Onderzoekers van het Regenerative Medicine Centre Utrecht tonen in een publicatie in Nature Biotechnology aan dat nier-organoids zich daardoor veel realistischer gedragen dan de platte tweedimensionale cellen die onderzoekers jarenlang gebruikten. De onderzoekers uit Utrecht zeggen dat nier-organoïden daardoor een belangrijke stap vooruit zijn voor onderzoek naar nierziekten en medicijnontwikkeling.
“Het is betrouwbaarder en herhaalbaarder dan bijvoorbeeld muizen, want het zit dichter bij de mens. Omdat ze gemaakt worden uit menselijke stamcellen, zouden ze betrouwbaarder kunnen voorspellen hoe een medicijnen reageert in het lichaam dan proefdieren dat kunnen”, zegt De Vette. Daarmee zouden ze het verschil tussen het laboratorium en de mens in de medicijnontwikkeling kunnen verkleinen.
Een ander groot voordeel is volgens De Vette de levensduur van nier-organoïden. “Menselijke nieren kunnen buiten het lichaam maximaal één dag in leven worden gehouden, terwijl de nier-organoïden langer dan een maand kunnen overleven.” Door deze langere levensduur, kunnen onderzoekers beter volgen wat er gebeurt wanneer een medicijn voor een langere tijd wordt gebruikt.
Onderzoekers komen ondanks de mogelijke voordelen ook problemen tegen in de praktijk, geeft De Vette aan, “De organoïden hebben niet veel bloedvaten, en daardoor is het lastig om bepaalde processen, zoals de bloedgroepsystemen, goed te onderzoeken.” In een echte nier zorgen de bloedvaten voor het vervoer van zuurstof en voedingsstoffen. Bij nier-organoïden ontbreekt dit netwerk van bloedvaten nog, waardoor de cellen in het midden van de organoïde afsterven dankzij zuurstoftekort. Hierdoor wordt het lastig om medicijneffecten diep in het weefsel te bestuderen.
Daarnaast zegt De Vette, “Een nier-organoïde is niet hetzelfde als een orgaan, dus uiteindelijk moet onderzoek nog steeds in mensen gedaan worden.” Wat aangeeft dat klinische studies noodzakelijk blijven om te bepalen hoe een medicijn zich in een menselijk lichaam gedraagt.
Naast dat nier-organoïden biologische beperkingen hebben, speelt ook de betrouwbaarheid van deze modellen een rol. “Het ene model werkt beter dan het andere. Kleine veranderingen in stamcellen of kweekomstandigheden kunnen ervoor zorgen dat ze net iets anders groeien, waardoor resultaten soms moeilijk te vergelijken zijn,” Geeft De Vette aan.
Ook groeien de nier-organoïden nog niet uit tot volledig volwassen organen. In een review in Cells beschrijven onderzoekers van het Hubrecht instituut dat nier-organoïden voor nu nog lijken op een soort ‘baby-nier’. Daardoor reageren ze anders dan een volwassen menselijke nier. Belangrijke functies, zoals volledige urineproductie en complexe filtratie, ontwikkelen zich nog niet voldoende. Dat maakt het lastig te voorspellen hoe een medicijn uiteindelijk bij patiënten zou werken.
Diermodellen, zoals muistesten, worden al jarenlang gebruikt als standaard in medicijnonderzoek om te voorspellen hoe het medicijn zou reageren in het lichaam. In een artikel in de NRC schrijven ze dat in de laatste tien jaar het aantal geregistreerde dierproeven tussen de vierhonderdduizend en vijfhonderdduizend per jaar ligt. Dat zorgt voor veel discussie over hoe medicijnen op een ethische manier getest kunnen worden.
“Nier-organoïden kunnen dierproeven zeker vervangen, alleen door de beperkingen blijven ze nu eerder een aanvulling dan dat ze dierproeven volledig vervangen,” zegt de Vette. “Het blijft een optie om de organoïden in muizen te implanteren, als je dat doet zie je ook een netwerk van bloedvaten richting de organoïde groeien. Hiermee combineer je dan eigenlijk het beste van beide werelden.”
Ook blijven proefdieren voor bepaalde onderzoeken voorlopig nodig, bijvoorbeeld om te kijken hoe een heel lichaam reageert op een medicijn. Toch zien veel onderzoekers nier-organoïden als een belangrijke tussenstap.
Nier-organoïden spelen ook een grote rol bij onderzoek naar niertransplantaties. Op dit moment moeten de donor en ontvanger dezelfde bloedgroep hebben. Als dat niet zo is, ontstaat er een grote kans op afstoting. Dat zorgt ervoor dat veel patiënten lang moeten wachten op een geschikte donor.
De Vette onderzoekt daarom of donornieren geschikt gemaakt kunnen worden voor andere bloedgroepen. “We proberen hierbij de suikers van de bloedgroepen weg te knippen met behulp van enzymen, zodat je in de toekomst misschien niertransplantaties mogelijk kunt maken zonder dat bloedgroepen een probleem veroorzaken.”
Nier-organoïden maken dit onderzoek mogelijk zonder direct experimenten op patiënten uit te moeten voeren. Door eerst te testen op nier-organoïden kunnen onderzoekers beter zien of de techniek veilig genoeg is voordat deze bij echte transplantaties kan worden gebruikt. Met dit soort ontwikkelingen kunnen er in de toekomst gemakkelijker niertransplantaties plaatsvinden, en dus mensen met een zeldzame bloedgroep minder lang op de wachtrij moeten staan.
De toekomst van nier-organoïden ziet er rooskleurig uit, maar er is nog werk aan de winkel. “Er wordt superveel over gepubliceerd, je ziet echt dat het veld zich heel snel ontwikkelt. Nu is de belangrijkste volgende stap zorgen dat het bloedvatensysteem verbeterd wordt,” Zegt De Vette. Samenwerkingen tussen laboratoria, farmaceutische bedrijven en ziekenhuizen versnelt dit onderzoek. Hierdoor kunnen nier-organoïden in de toekomst nog beter helpen bij het sneller en veiliger ontwikkelen van medicijnen.
In de toekomst hopen onderzoekers zelfs nier-organoïden te kunnen maken uit eigen stamcellen van patiënten. “Je zou stamcellen van de patiënt kunnen gebruiken om zo een nier-organoïde te maken die precies de nier kunnen nabootsen,” legt De Vette uit. Daardoor zou het mogelijk worden om vooraf te testen welke behandeling bij iemand het beste werkt, nog voordat de patiënt de medicatie krijgt.
Voor patiënten met nierschade kan het grote gevolgen hebben. Betere en gepersonaliseerde testmodellen kunnen ervoor zorgen er in de toekomst effectievere behandelingen en minder onzekerheid voorkomt. Die onzekerheid is voor nierpatiënten nu vooral merkbaar, “Het wordt hopen dat de medicatie gelijk aanslaat, anders moet ik steeds wat anders uitproberen totdat iets voor mij werkt,” Zegt Cilia Hendriksen, net gediagnostiseerd met beginnende nierschade.
Volgens Veenma kunnen nier-organoïden ook een belangrijke rol spelen in de toekomst van klinisch onderzoek. “Hoe beter we vooraf kunnen onderzoeken wat een medicijn doet in menselijke cellen, hoe meer vertrouwen deelnemers krijgen in de veiligheid van het onderzoek,” zegt ze. “Dat maakt de stap van het laboratorium naar de deelnemer kleiner en mogelijk ook veiliger.”
Hoewel de nier-organoïden nog lang niet perfect zijn, kunnen ze medicijnonderzoek wel een stap dichter bij de mens laten komen. Ze kunnen onderzoekers helpen om behandelingen beter te testen en personaliseren, voordat deze bij de patiënten terecht komen. En zolang er nog zoveel medicijnen in de praktijk anders werken dan verwacht, blijft de zoektocht naar betere en veiligere modellen hard nodig.